应激性抑郁样行为发生中海马5-羟色胺1A受体的作用及其对NMDA受体和AMPA受体及Kalirin-7的调节

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抑郁症(depression)是一种高发病率、高复发率和高自杀率的情感障碍性精神疾病。研究表明,中枢神经递质和激素变化是应激性事件诱发抑郁症的关键因素。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是神经系统的一种重要的神经递质,5-羟色胺能神经功能低下是构成抑郁症的病理生理基础之一,5-羟色胺受体(5-hydroxytryptamine receptor,5-HTR)在抑郁症的病因和抗抑郁药物治疗中具有重要作用。人类至少存在7种5-HTR,又进一步分为若干亚型。目前,普遍认为5-HT1A受体是与抑郁症最有关的受体之一,但抑郁患者海马中5-HT1A受体的表达量还存在争议,且单胺类递质失调又不能完全解释抑郁症的发病机理。因此,有关谷氨酸及其离子型受体NMDA和AMPA受体在抑郁症发病中的作用被广泛关注。然而,5-HT及其受体与谷氨酸及其N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受体和a-氨基羟甲基异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid, AMPA)受体在抑郁发生中的关系目前还不清楚。Kalirin是脑内一种多功能Rho鸟苷酸交换因子(GEF),它是维持神经元树突分支、树突棘数量及突触结构与功能所必需的因子,与多种神经精神疾病发生有关。抑郁发生中神经递质和受体失调的同时,往往会出现神经元可塑性变化。但是,神经递质和受体失调引起神经元可塑性变化的分子机制是否与kalirin-7有关并不清楚。本实验通过建立慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)抑郁模型,海马CA1区单侧分别微量注射5羟色胺1A受体(5-hydroxytryptamine receptor1A,5-HT1AR)激动剂8-OH-DPAT、拮抗剂WAY100635后,利用体重测量及糖水偏爱测试、敞箱实验及悬尾等方法观察动物行为变化,运用Western blot实验来检测大鼠海马组织中内5-HT1AR和1谷氨酸离子型受体关键亚基和kalirin-7的表达,运用Elisa检测NMDAR和AMPAR的磷酸化水平。探讨在抑郁症发生中,5-羟色胺1A受体表达量的变化及其对谷氨酸NMDA受体和AMPA受体数量和功能的影响,并证明5-羟色胺1A受体是否影响海马kalirin-7的表达。实验结果如下:1、与对照组相比,CUMS组大鼠表现出抑郁样行为变化,海马5-HT1AR、 AMPA受体的GluR2/3亚基,kalirin-7表达明显降低,NMDA受体的NR1和NR2B亚基表达显著增加,AMPA受体磷酸化显著降低,NMDA受体磷酸化显著升高;2、海马微量注射5-HT1A受体阻断剂WAY100635,动物行为学表现、AMPA受体的GluR2/3亚基,kalirin-7,NMDA受体的NRl和NR2B亚基表达以及AMPA和NMDA受体磷酸化均与CUMS/SAL组相同;3、注射8-OH-DPAT能明显改善应激引起的抑郁样行为表现,并使海马5-HTlAR、AMPA受体的GluR2/3亚基,kalirn-7表达显著增加,NMDA受体的NR1和NR2B亚基表达显著降低,AMPA受体磷酸化显著升高,NMDA受体磷酸化显著降低。以上结果表明,CUMS引起抑郁样行为,既与5-HT1AR,AMPAR表达下降,NMDAR表达升高有关。5羟色胺1A受体激动剂通过调节AMPAR和NMDAR表达而发挥抗抑郁作用。实验结果还提示,应激使海马5-HT1AR、AMPA受体的GluR2/3亚基表达及AMPA受体磷酸化水平降低,NMDA受体的NR1和NR2B亚基表达增加及NMDA受体磷酸化水平升高,通过下调kalirin-7表达,可能引起神经元退行性变化。5羟色胺1A受体激动剂通过上调kairin-7,维持海马神经元及其突触结构与功能。可能是其产生抗应激性抑郁作用的途径之一。
摘要第3-5页
Abstract第5-6页
第一部分 文献综述第9-21页
    1 应激与抑郁症第9-11页
        1.1 抑郁症第9页
        1.2 应激与抑郁症的关系第9-10页
        1.3 应激、抑郁症与海马第10-11页
    2 抑郁症的发生机制第11-14页
        2.1 单胺递质假说第11-12页
        2.2 受体假说第12页
        2.3 细胞信号转导异常第12-13页
        2.4 神经可塑性假说第13-14页
    3 与抑郁症相关的神经递质及受体第14-18页
        3.1 5-羟色胺及其1A受体与抑郁症的关系第14-15页
        3.2 谷氨酸及其受体与抑郁症的关系第15-17页
        3.3 Kalirin与抑郁症第17-18页
    4 慢性不可预见性应激模型及其评价指标第18-21页
        4.1 慢性不可预见性应激模型(chronic unpredictable mildstress,CUMS)第18页
        4.2 评价指标第18-21页
第二部分 研究报告第21-41页
    一 材料和方法第21-28页
        1. 实验动物及分组第21页
        2. 实验仪器第21-22页
        3. 实验药品第22页
        4. 实验方法第22-27页
            4.1 脑立体定位第22-23页
            4.2 海马微量注射第23页
            4.3 慢性不可预见性应激模型(CUMS)第23页
            4.4 抑郁症行为指标检测第23-24页
            4.5 Western blot实验第24-27页
            4.6 Elisa实验第27页
        5. 数据处理第27-28页
    二 实验结果第28-41页
        1. 体重测试结果第28-29页
        2. 行为学测试结果第29-33页
            2.1 糖水偏爱测试结果第29-30页
            2.2 敞箱实验第30-32页
            2.3 悬尾实验第32-33页
        3. Western blot实验结果第33-37页
            3.1 各组大鼠海马中5-HT1A受体的表达第33-34页
            3.2 各组大鼠海马中AMPA受体Glu2/3亚基的表达第34-35页
            3.3 各组大鼠海马中NMDA受体NR1和NR2B亚基的表达第35-36页
            3.4 各组大鼠海马中Kalirin-7的表达第36-37页
        4. Elisa实验结果第37-41页
第三部分 讨论第41-47页
    1. 慢性不可预见性温和应激导致动物的抑郁样行为表现第41-42页
    2. 海马与抑郁症第42页
    3. 5-HT及其1A受体与抑郁症第42-43页
    4. 谷氨酸NMDA和AMPA受体与抑郁症第43-44页
    5. kalirin-7在慢性不可预见应激性抑郁发病机制中的作用第44-45页
    6. 应激性抑郁发生中海马单胺类递质及受体能调节谷氨酸递质与受体第45-47页
总结第47-49页
参考文献第49-59页
致谢第59-61页
攻读学位期间的研究成果第61页
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