过表达肌浆网钙ATP酶治疗慢性缺血性心力衰竭的实验研究

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第一章小型猪慢性缺血性心力衰竭模型的建立与评价在我国,慢性心肌缺血已成为心力衰竭最重要的病因。本研究的目的是建立慢性缺血性心力衰竭的大动物模型,为研究其病理生理机制和防治手段奠定基础。采用开胸前降支起始段ameroid缩窄环植入法建立小型猪慢性缺血性心衰模型,术后第4周采用心肌核素灌注SPECT显像确认局部心肌缺血,经胸超声心动图检查测定心脏功能,并应用放射免疫法测定血清心衰相关炎性因子和神经体液因子的变化。缺血组12只小型猪顺利完成了开胸ameroid缩窄环植入术,4只动物行假手术作为对照。术后第4周缺血组前降支供血区域存在不可逆灌注缺损,与对照组相比,心脏整体收缩、舒张功能,缺血心肌局部厚度及局部运动能力均显著下降,伴随血清心衰相关炎性因子TNF-α,神经体液因子BNP、Ang II和ET-1水平的显著增高,符合慢性缺血性心衰的病理生理改变。说明在猪的前降支防治ameroid缩窄环是建立慢性缺血性心衰模型的可靠方法。第二章SERCA2a过表达对慢性缺血性心力衰竭小型猪心功能的改善作用转基因过表达SERCA2a可改善多种原因所致心衰动物模型的心功能,然而,其对慢性缺血性心衰心功能的影响还不清楚。本研究旨在观察重组腺相关病毒介导的SERCA2a基因转导对慢性缺血性心衰小心猪的治疗作用。将第一章建立的心衰动物模型,随机分为EGFP转导组和SERCA2a转导组,开胸心肌内直接注射进行基因转导。8周后超声心动图、血流动力学检测测定SERCA2a基因转导对心功能的影响,心肌核素灌注显像评价缺血区心肌灌注,放免法测定血清心衰相关炎性因子和神经体液因子,并行Western Blot测定缺血心肌中SERCA2a蛋白的表达量和活性变化。结果表明重组腺相关病毒可有效介导SERCA2a在心肌组织中的表达,8周后,与EGFP组相比,SERCA2a组心脏整体收缩、舒张功能,局部缺血心肌运动能力和缺血区室壁厚度均显著增加,伴随血清心衰相关炎性因子和神经体液因子水平的显著下降。两组缺血区心肌灌注情况无显著差异。表明SERCA2a过表达短期内(基因转导后8周)对缺血心肌灌注无影响,但可显著改善慢性缺血性心衰小型猪的心脏功能,可能成为慢性缺血性心衰治疗的潜在手段。第三章SERCA2a过表达对慢性缺血心肌内质网应激-凋亡通路的影响心肌细胞凋亡是缺血性心衰发生的重要原因,内质网应激-凋亡通路是新近发现的心肌细胞凋亡机制。本研究的目的是观察SERCA2a基因转导对缺血心肌细胞凋亡的影响及其与内质网应激-凋亡通路的关系。TUNEL法检测第二章各组动物缺血心肌细胞凋亡情况,行免疫组化和Western Blot测定UPR通路ATF6、IRE1和PERK的活化情况以及内质网应激相关凋亡通路CHOP、caspase-12和JNKs的活性。结果表明,缺血心肌组织中心肌细胞凋亡显著增强,伴随UPR信号通路、内质网应激相关凋亡通路及其下游信号分子的激活。SERCA2a基因转导可显著减轻缺血心肌细胞的凋亡,并可逆转上述UPR信号通路、内质网应激相关凋亡通路及其下游信号分子的活化。说明减弱内质网应激相关的缺血心肌细胞的凋亡,可能是SERCA2a基因转导治疗慢性缺血性心力衰竭的重要机制之一。
摘要第5-8页
Abstract第8-10页
第一章 小型猪慢性缺血性心力衰竭模型的建立与评价第14-34页
    引言第14-15页
    第一节 实验材料第15-17页
    第二节 实验方法第17-25页
    第三节 实验结果第25-30页
    第四节 讨论第30-32页
    小结第32-33页
    参考文献第33-34页
第二章 SERCA2a 过表达对慢性缺血性心力衰竭小型猪心功能的改善作用第34-78页
    引言第34-35页
    第一节 实验材料第35-38页
    第二节 实验方法第38-55页
    第三节 实验结果第55-69页
    第四节 讨论第69-73页
    小结第73-74页
    参考文献第74-78页
第三章 SERCA2a 过表达对慢性缺血心肌内质网应激-凋亡通路的影响第78-110页
    引言第78-79页
    第一节 实验材料第79-81页
    第二节 实验方法第81-86页
    第三节 实验结果第86-99页
    第四节 讨论第99-105页
    小结第105-106页
    参考文献第106-110页
文献综述一 阿司匹林抵抗研究进展第110-120页
    参考文献第117-120页
文献综述二 SERCA2a 基因转导治疗心力衰竭——从基础到临床第120-129页
    参考文献第126-129页
致谢第129-131页
在学期间发表的学术论文第131-132页
在学期间参编、参译的专著第132页
在学期间参加的学术会议及所获奖励第132-133页
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