目的：通过不同灌注方法的比较,探讨原位肝移植中经下腔静脉逆行灌注对大鼠移植肝缺血再灌注损伤的影响。方法：成功建立54例大鼠肝移植模型,并随机分为三组,每组18例。第一组门静脉组,即经门静脉顺行灌注；第二组肝动脉+门静脉组,即同时开放肝动脉及门静脉顺行灌注；第三组下腔静脉组,即先吻合下腔静脉后开放逆行灌注,然后吻合门静脉及肝动脉。分别检测肝移植术后1h、6h及24h的血清谷草转氨酶、血清谷丙转氨酶、移植肝组织病理变化及肝细胞凋亡指数。结果：第三组逆行灌注组的血清转氨酶、血清谷丙转氨酶水平明显低于第一、二两组的顺行灌注组,其中第二组肝动脉+门静脉组酶学水平最高；移植肝的病理损伤情况第二组最重,第一组次之,第三组最轻；肝细胞凋亡指数第二组>第一组>第三组。结论：移植肝的缺血再灌注损伤与灌注方法有关；与传统的顺行灌注相比,经下腔静脉逆灌注可以减轻移植肝的缺血再灌注损伤。目的：通过观察不同组别中血清谷丙转氨酶、血清胆红素及肝组织排斥反应的程度,探讨CYP3AmRNA的表达在肝移植大鼠的他克莫司血药浓度中的意义,进而评估其在他克莫司免疫抑制中的作用。方法：建立SD-Wistar大鼠肝移植急性排斥反应模型72例,同时随机分为空白对照组、实验组、肝酶诱导组及肝酶抑制组四组,分别于肝移植术后1d、4d、7d三个时间点分批处死取材,抽血检测血清谷丙转氨酶、胆红素及他克莫司的血药浓度,光镜下观察肝组织病理学变化,并检测肝组织中CYP3AmRNA的表达情况。结果：空白对照组中18对大鼠成功建立16对急性排斥反应模型,成功率为88.9%；血清谷丙转氨酶及胆红素,空白对照组依次高于肝酶诱导组、实验组及肝酶抑制组,与光镜下肝组织的病变程度一致；他克莫司的血药浓度,肝酶抑制组最高,依次为实验组、肝酶诱导组,空白对照组最低；而肝组织中CYP3AmRNA的表达量,肝酶诱导组最高,其次为空白对照组和实验组,肝酶抑制组最低。结论：使用SD-Wistar大鼠的肝移植,可以成功稳定的建立大鼠肝移植的急性排斥反应模型；肝组织中CYP3AmRNA的表达量会影响他克莫司的血药浓度,进而影响其免疫抑制的作用；他克莫司既是CYP3A酶的底物,可能又是CYP3A酶的抑制剂。目的：1.总结肝移植术后免疫抑制剂他克莫司用量及其血药浓度的个体化差异的特点；2.研究肝移植人群中CYP3A5和ABCBl基因多态性分布的特点；3.探讨肝移植术后他克莫司用量及其血药浓度的个体化差异与CYP3A5和ABCBl基因多态性的关系。方法：1.统计我院67例肝移植病人的病历资料,监测肝移植患者术后不同时间的他克莫司的用量(D)、血药浓度(C)及校正后的C/D比值；2.利用DNA直接测序检测所有肝移植受体CYP3A5和ABCBl的基因型；3.67例肝移植病人,于移植后按照目标血药浓度一天分两次给予口服他克莫司,并根据血药浓度不断调整剂量,以达到目标血药浓度(7-10ng/m1),分为术后1周、2周及1月三组。结果：1.肝移植术后他克莫司的口服需药量在个体间存在很大差异,校正后的C/D值也存在很大差异；2.67例肝移植患者中,CYP3A5*1/*1基因型有15例、CYP3A5*1/*3基因型有23例、CYP3A5*3/*3基因型有29例,发生频率分别为22.4%、34.3%、43.3%。相比CYP3A5*1/*1基因型和CYP3A5*1/*3基因型两组,CYP3A5*3/*3组他克莫司的需药量最低,而校正后的C/D比值最高。3.67例肝移植患者中,ABCBl不同位点的基因多态性分布不同,其中仅ABCBl3435C>T基因多态性与他克莫司用量有关。ABCBl3435>T C/C基因型22例、C/T基因型40例、T/T基因型5例,发生频率分别为32.8%、59.7%、7.5%。结论：1.肝移植患者术后免疫抑制剂他克莫司的治疗用量存在很大的个体化差异；2.CYP3A5和ABCBl的基因多态性可能是肝移植患者术后他克莫司药代动力学显著个体差异的重要因素；3.CYP3A5非表达型(*3/*3)较表达型(*1/*1、*1/*3)基因型的患者需要更低剂量的他克莫司便可达到目标血药浓度水平,ABCBl3435C>T低表达组(C/T、T/T)较高表达组(C/C)需要更低剂量的他克莫司便可达到目标血药浓度水平；4.检测CYP3A5和ABCBl的基因多态性可以优化肝移植患者他克莫司个体化治疗的方案。
