以HIV-1逆转录酶(RT)为靶点设计高活性的逆转录酶抑制剂,是寻找新型高效抗HIV药物的有效手段之一,目前在已上市的34个抗艾滋病药物中,有19个属于HIV逆转录酶抑制剂。本组前期系统地对具有极强抗耐药性的非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂(NNRTIs)二芳基嘧啶衍生物(DAPYs)进行了广泛的结构优化,结合已有构效关系,借助SurFlex-Dock模拟软件,本文继续在CH2-DAPYs的亚甲基上引入氢键性更强的肼,以期加强与RT的氢键等作用,设计合成了一系列含腙结构的目标物MXDla-1t (Hyd-CH2-DAPYs),活性测试表明：与本组前期所合成的Oxi-CH2-DAPYs活性相比,Hyd-CH2-DAFYs抗野生型HIV-1ⅢB病毒株、RES056变异病毒株和HIV-2 ROD病毒株的活性普遍提高了2-50倍。大部分化合物抗HIV-1ⅢB活性(EC50=1.7-11.2 nM)比地拉韦啶强5-30倍,比奈韦拉平强10-80倍,活性最高的MXD1k(EC50=1.7nM)比依法韦伦强近5倍。值得注意的是,化合物MXDld表现出较为广谱抗HIV活性,抑制HIV-1 IIIB的活性(EC50=2.4nM)与依曲韦林相当,SI高达18461,抑制RES056变异病毒株和HIV-2 ROD病毒株的浓度也分别为5.1μM和5.8μM。化合物MXDld和MXDlk对HIV-1 RT(WT)酶显示出很强的抑制作用(IC50分别为0.761μM和0.585μM),但对CCR5和CXCR4两个靶点无效(IC50>10μM)。这两个化合物具有专一性的靶酶抑制活性。二苯甲酮类似物(BPs)是一类对野生型和突变型HIV-1病毒株均具有极强抑制作用的NNRTIs。本文以进入临床Ⅱ期的GW678248为先导物,将二苯甲酮的B环以大体积的萘环取代,通过增强与RT的π-π堆积作用,设计合成了1-萘基苯甲酮系列目标物MXD2a-2y,另外从增加分子柔性进而增强与RT的适应性出发,设计合成了N-苯基芳基甲酰胺系列目标物MXD3a-3v和(±)-二芳基甲醇系列目标物MXD4a-4t。活性测试显示：N-苯基苯甲酰胺类目标物普遍具有较强的抗HIV活性,有15个化合物抗野生型HIV-1ⅢB毒株的浓度低于5.10 nM,治疗指数(SI)高于10616,比齐多夫定强5-30倍,有四个化合物MXD3g (EC50=0.30 nM, SI=1845778), MXD3I (EC50=0.37 nM, SI= 212819), MXD3m (EC50=0.32 nM, SI=260617)和MXD3r (EC50=0.27 nM, SI =271000)显示出极强的抑制HIV-1ⅢB活性,与先导物GW678248基本相当。尤以化合物MXD3m表现出更广谱的抗HIV活性,其对双突变株A17和HIV-2 ROD病毒株的抑制浓度分别为0.10μM和4.37μM。1-萘基苯甲酮类目标物中部分显示出较强的抗HIV-1ⅢB活性,以MXD2i的活性最强(EC50=4.8 nM),毒性也最小(SI=10348)。(±)-二芳基甲醇类目标物均在微摩尔浓度抑制HIV-1ⅢB和A17毒株,与先导物相比(纳摩尔级),活性下降较多,充分证明A、B环间羰基结构对维持二苯甲酮类化合物具有较高抗HIV活性的重要作用。此外,抗HIV-RT(WT)酶水平测试还显示：化合物MXD2a, MXD2i, MXD3m和MXD3u的抑制浓度分别为202.3 nM,2.03 nM,1.14 nM和2.05nM,表现出极强的靶酶抑制作用。本论文建立了具有较高预测能力的3D-QSAR模型(CoMFA和CoMSIA模型),探讨了目标物的构效关系,为进一步合理设计和开发更加高效的HIV-1 RT抑制剂提供了可靠的理论依据。
