早期识别冠心病患者阿司匹林抵抗的临床研究

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研究背景和目的:冠心病(coronary heart disease, CHD)是指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞,或(和)因冠状动脉功能性改变(痉挛)导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。在我国,本病不如欧美多见,但近年来其发病率和病死率均呈上升趋势,在住院心脏病患者中本病所占比例也呈增加趋势。业已证实,血小板活化和聚集在冠状动脉粥样硬化和血栓形成的发生发展过程中起重要作用。阿司匹林是目前使用最广泛的有效抗血小板聚集药,主要通过不可逆灭活血小板细胞内的环氧化酶(COX),分别对COX-1、COX-2活性中心的丝氨酸残基(-Ser529、-Ser516)进行不可逆的乙酰化装饰而灭活COX-1、COX-2,抑制血栓素A2(TXA2)的生成,拮抗血小板聚集,预防血栓形成,减少心血管事件的发生。但是,仍有部分阿司匹林治疗者发生血栓栓塞事件,这种现象被称为“阿司匹林抵抗”(aspirin resistance, AR),包括:(1)应用阿司匹林作为心脑血管疾病的二级预防,不能保护患者免于血栓性或栓塞性事件;(2)或出血时间(BT)不延长;(3)或服阿司匹林的患者体外试验中血小板聚集功能未完全抑制。目前,国内外研究冠心病患者阿司匹林抵抗,通常通过测定患者接受阿司匹林治疗一定时间后由二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集率(PAG)来判定阿司匹林抵抗(AR),并采纳以下判定标准:由ADP(10μmol/L)诱导的血小板聚集率(PAG)≥70%和由AA(0.5mmol/L)诱导的血小板聚集率(PAG)≥20%。符合上述标准的被认定为“阿司匹林抵抗”(AR),而仅满足上述2个条件中的1个条件者被认定为“阿司匹林半抵抗”(aspirin semi-resistance, ASR)。国内外学者对冠心病阿司匹林抵抗的研究主要是不同剂量阿司匹林抵抗(AR)的发生率、AR相关因素等方面。尽管国内外对此研究已有10多年,但其确切的发生机制尚未完全阐明。而有关作为阿司匹林治疗早期识别冠心病患者存在阿司匹林抵抗(AR)的检测指标方面的研究则极为少见。本研究通过研究冠心病患者(n=92)接受小剂量阿司匹林(100 mg/d)治疗2周后的阿司匹林抵抗(AR)与血栓素B2(TXB2)、血小板膜糖蛋白CD62p和GPⅡb/Ⅲa之间的关系,为冠心病患者接受小剂量阿司匹林(100mg/d)治疗过程中早期识别存在阿司匹林抵抗(AR)提供基线资料,对及时改用作用机制不同于阿司匹林的其他抗血小板药治疗具有重要的指导意义。方法:分别采用流式细胞术(FCM)、酶联免疫吸附法(ELISA)检测在心内科住院并经冠状动脉造影确诊的冠心病患者(n=92)接受小剂量阿司匹林(100 mg/d)等治疗前、治疗2周后和健康体检者(n=20)的血小板膜糖蛋白CD62p、GPⅡb/Ⅲa表达阳性率、血浆血栓素B2水平。冠心病患者接受阿司匹林(100 mg/d)等治疗2周后,采用比浊法分别测定由二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集率(PAG)来判断阿司匹林抵抗(AR)。阿司匹林抵抗(AR)的判断采用以下标准:由ADP (10μmol/L)诱导的血小板聚集率(PAG)≥70%和由AA(0.5 mmol/L)诱导的血小板聚集率(PAG)≥20%。采用SPSS 10.0统计软件进行数据分析。结果:1.冠心病患者(n=92)接受小剂量阿司匹林(100 mg/d)治疗2周后的血浆血栓素B2(TXB2)水平比治疗前明显降低(P<0.01),但仍高于正常对照组(P<0.01)。入选的92例冠心病患者接受小剂量阿司匹林(100 mg/d)治疗2周后有8例(8.7%)患者存在阿司匹林抵抗(AR)现象。阿司匹林抵抗(AR)亚组的血浆TXB2水平高于阿司匹林敏感(AS)亚组(P<0.01)。2.冠心病患者(n=92)接受小剂量阿司匹林(100 mg/d)治疗前的血小板膜糖蛋白CD62P、GPⅡb/Ⅲa表达阳性率均明显高于正常对照组(P<0.01)。冠心病患者接受小剂量阿司匹林(100 mg/d)等治疗2周后的血小板膜糖蛋白CD62P、GPⅡb/Ⅲa表达阳性率均比治疗前明显降低(P<0.01),但仍高于正常对照组(P<0.01)。阿司匹林抵抗(AR)亚组的血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa表达阳性率高于阿司匹林敏感(AS)亚组(P<0.01)。结论:1.血小板活化与聚集在冠心病的发生发展过程中确实起重要作用,而小剂量阿司匹林(100 mg/d)可在一定程度上抑制冠心病患者的血小板活化和聚集。2.冠心病患者接受小剂量阿司匹林(100 mg/d)治疗2周后的阿司匹林抵抗(AR)发生率为8.7%。3.血浆血栓素B2(TXB2)水平、血小板膜糖蛋白GPb/Ⅲa阳性表达率均可作为冠心病患者接受小剂量阿司匹林(100 mg/d)治疗过程中早期识别存在阿司匹林抵抗(AR)的预测指标。
中文摘要第4-7页
ABSTRACT第7-10页
前言第11-19页
    参考文献第16-19页
第一部分 冠心病患者阿司匹林抵抗与血栓素B_2的相关研究第19-36页
    1 资料与方法第23-25页
    2 结果第25-29页
    3 讨论第29-33页
    参考文献第33-36页
第二部分 冠心病患者阿司匹林抵抗与血小板膜糖蛋白CD62p及GPⅡb/Ⅲa的相关研究第36-52页
    1 资料与方法第39-41页
    2 结果第41-47页
    3 讨论第47-50页
    参考文献第50-52页
第三部分 小剂量阿司匹林对冠心病患者血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa表达和血浆血栓素B_2水平的影响第52-63页
    1 资料与方法第55-57页
    2 结果第57-59页
    3 讨论第59-61页
    参考文献第61-63页
综述 阿司匹林抵抗的研究进展第63-87页
    参考文献第81-87页
实验研究的技术路线图第87-88页
英文缩略词表第88-89页
致谢第89-90页
攻读学位期间发表的学术论文目录第90页
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