碳酸镧治疗终末期肾脏病患者高磷血症有效性和安全性的系统评价

背景：高磷血症是慢性肾脏病，尤其是终末期肾脏病患者的常见并发症，发病率约占70%。高磷血症可引发钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进，进一步可引起肾性骨病、血管钙化等并发症的发生，从而增加了心、脑血管疾病的发生率及患者的死亡率。因此，有效的控制高磷血症对改善终末期肾脏病患者的预后和提高患者的生活质量都有重要的意义。控制终末期肾脏病患者的高磷血症主要有以下几种措施：饮食控制、充分透析、口服磷结合剂、甲状旁腺切除术等。虽然饮食控制及充分透析可以一定程度上的降低患者的血磷，但是绝大多数患者都需要口服磷结合剂才能清除体内多余的磷，使血清磷控制在正常范围内。传统的磷结合剂主要为含铝或含钙制剂，但长期服用可导致高铝及高钙血症。碳酸镧作为一种新型磷结合剂，用于终末期肾病患者降低血清中磷酸盐浓度，它不含铝、钙，可避免病人长期应用含铝、钙降血磷制剂造成的毒性或副作用，有着其独特的治疗优越性。目的：本研究旨在系统评价碳酸镧治疗终末期肾脏病患者高磷血症的有效性及安全性。方法：采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的试验方法，本试验由5个国家药品临床研究基地协同完成。本试验依据纳入/排除标准筛选出220例合格病例作为受试对象，试验组与安慰剂组病例分配比例为1:1。试验组应用碳酸镧咀嚼片，安慰剂组应用碳酸镧咀嚼片赋形剂。两组受试对象用药方法均为：早餐0.5g（以镧计，2片），中餐及晚餐各0.75g（以镧计，3片）。疗程为4周。通过对受试者服药4周时血磷平均值及进入正常血磷状态受试者在符合方案人群中的比例及血磷治疗2周恢复正常率、血钙值、钙磷乘积和血甲状旁腺素水平进行测量，以评价药物的有效性。对各项生命体征（包括卧位血压、心率、呼吸和体温）、体格检查、临床和实验室检查结果进行检测，以评价药物的安全性。采用t检验、非参数检验、卡方检验、CMH检验等方法比较治疗组及安慰剂组的各项指标。结果：揭盲后的有效性结果显示： FAS与PPS分析结果一致。在FAS人群，碳酸镧组血磷4周疗效的有效率为57.14%，安慰剂组为19.82%，考虑中心作用的CMH卡方结果可见P<0.0001,碳酸镧组和安慰剂组有效率差值的95%可信区间为25.04-49.61%，则碳酸镧组优于安慰剂组。两组各访视血磷测量值及治疗后血磷测量值较基线的变化值除基线外组间比较差别均有统计学意义（P<0.01）,碳酸镧组第2周和第4周血磷均较基线有所下降，而安慰剂组有所上升。安全性结果：安慰剂组和碳酸镧组治疗前后血压、体温、心率、呼吸等生命体征均无明显变化，两组间差异无统计学意义。两组均未出现有临床意义的异常改变。碳酸镧组和安慰剂组用药前后实验室检查血红细胞计数(RBC)、血红蛋白(Hb)、血白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血清总胆红素(TBIL)、尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)等各项指标正常率及异常率两组间差异均无统计学意义。不良反应：与碳酸镧组用药有关的不良反应主要是胃肠道反应，表现为恶心、呕吐，有些患者发生便秘。与安慰剂组用药有关的不良反应也为胃肠道反应，主要是恶心、呕吐、上腹涨满不适、腹泻等。碳酸镧组发生率较安慰剂组高。治疗前后生命体征指标、实验室检查指标包括血常规、尿常规、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮、心电图等组间比较和差值组间比较差异均无统计学意义。结论：应用碳酸镧治疗终末期肾脏病患者的高磷血症，其有效性优于安慰剂组，且统计结果具有非常显著的差异。在安全性方面，碳酸镧组与安慰剂组在生命体征及各项实验室检查结果方面均未出现有明显临床意义的异常改变。两组均出现不同程度的消化道不良反应，且碳酸镧组发生率较安慰剂组高。