慢性间歇性低氧激活内质网应激介导大鼠肾脏损伤及复氧后肾脏功能恢复的机制研究

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目的探讨阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)在普通饮食、高脂饮食条件下引起肾脏损伤的机制以及复氧后肾脏组织结构以及肾脏功能的恢复。本研究是以慢性间歇性低氧(CIH)、高脂饮食模拟OSHAS及高脂饮食,其通过激活内质网应激反应(ERS)介导大鼠肾脏的损伤;并以复氧模拟临床持续气道内正压通气(CPAP)治疗,观察肾脏组织结构及功能的恢复。为临床的治疗提供新的诊疗思路。方法将48只SPF级健康的雄性Wistar大鼠,随机分为4组,每组12只:A组:对照组(常氧及普通饮食组)、B组:高脂组(常氧及高脂饮食组)、C组:CIH组(CIH及普通饮食组)、D组:CIH合并高脂饮食组(CIH及高脂饮食组)。6周后每组随机选取6只,检测血清中胱抑素C(Cys-C)、高密度脂蛋白(HDL)、并行肾脏的CHOP蛋白免疫组化,并苏木精-伊红(HE)染色后在显微镜下观察肾脏病理结构变化,以及电镜下观察肾小球及肾小管超微结构变化。再在原饮食条件下复氧2周,再次重复上述检测,并进行比较。结果B组、C组、D组中肾早损指标Cys-C水平较A组显著升高,且在D组中值最高(均P<0.05);B组、D组中血脂指标HDL水平较A组显著下降(均P<0.05),C组与A组比较有下降,但无显著差异(P>0.05);B组、C组、D组中ERS标志性蛋白CHOP平均光密度值与A组比较显著升高,且在D组中值最高(均P<0.05)。HE染色光镜下观察发现:A组肾脏组织未见明显异常,在B组、C组中肾小球未见明显异常,肾小管上皮细胞小部分水肿,D肾小球未见明显异常,组肾小管上皮细胞大部分水肿;电镜下观察,B组、C组近曲肾小管上皮细胞局灶性核固缩,刷状缘稀疏并脱落,D组中有大片肾小管上皮细胞核固缩,刷状缘稀疏并脱落。并复氧2周后Cys-C水平在A组、B组与复氧前比较无显著变化(均P>0.05),在C组、D组中与复氧前比较显著降低(均P<0.05);复氧后HDL水平在A组、B组与复氧前比较有下降,但无显著性差异(均P>0.05),在C组与复氧前比较显著升高(P<0.05),在D组有升高,但无显著性差异(P>0.05)。复氧后CHOP蛋白平均光密度水平在肾脏中的表达,A组、B组水平与复氧前无明显差异(均P>0.05),C组、D组水平与复氧前比较明显降低(均P<0.05)。光镜及电镜下观察:A组未见明显异常,B组与复氧前比较水肿稍有加重,复氧前C组、D组与复氧后比较肾脏组织改善。结论1.CIH合并高脂饮食的模型建立。2.CIH、高脂可通过激活ERS介导近曲肾小管上皮的凋亡,使肾脏的超微结构发生改变,进而肾脏功能损伤。3.复氧可通过改善ERS,使肾脏结构与肾功能改善。
中文摘要第3-5页
Abstract第5-6页
第一章 前言第9-16页
    1.OSAHS概述第9-10页
    2.OSAHS与肾功能损伤第10-13页
        2.1 流行病学及相关性第10-11页
        2.2 OSAHS引起肾脏损伤的病理生理机制第11-13页
    3.OSAHS与内质网应激途径第13-15页
    4.ERS 介导肾损伤第15页
    5.OSAHS 的治疗第15-16页
第二章 慢性间歇性低氧激活内质网应激介导大鼠肾脏损伤及复氧后肾脏功能恢复第16-41页
    1. 实验材料与方法第16-23页
        1.1 实验动物及饲料第16-17页
        1.2 主要实验设备、试剂第17-18页
        1.3 实验方法第18-20页
        1.4 采集标本第20-21页
        1.5 肾脏早期损伤、血脂指标的测定第21页
        1.6 苏木精—伊红(HE)染色第21页
        1.7 免疫组化(IH)第21-23页
        1.8 透射电镜观察第23页
        1.9 统计学处理第23页
    2.实验结果第23-36页
        2.1 实验组各组数值第23-27页
        2.2 复氧后各组数值第27-29页
        2.3 复氧后各组大鼠肾脏 COHP 蛋白平均光密度值第29页
        2.4 复氧前后各组数值比较第29-33页
        2.5 复氧前后肾脏组织的HE染色光镜对比第33-34页
        2.6 电镜观察复氧前后各组肾脏变化第34-35页
        2.7 复氧前后各组肾脏组织CHOP蛋白免疫组化表达对比第35-36页
    3.讨论第36-41页
        3.1 间歇性低氧、高脂饮食模型的建立第36页
        3.2 慢性间歇性低氧激活内质网应激第36-37页
        3.3 高脂激活内质网应激第37-38页
        3.4 内质网应激与肾小管上皮细胞凋亡第38-39页
        3.5 复氧对内质网应激的影响第39页
        3.6 复氧对肾脏病理结构及肾功能的恢复第39-41页
第三章 结论第41-42页
参考文献第42-49页
附录英文缩略词表第49-50页
在学期间的研究成果第50-51页
致谢第51页
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