IL-6协同G-CSF通过激活STAT3信号途径增强中性粒细胞促进肿瘤血管生成的功能

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肿瘤的生长,与新生血管的生成,组织的修复和肿瘤细胞侵袭转移的能力有密切的联系。最近有研究表明多形核中性粒细胞(PMNs)能产生多种促进血管生成的细胞因子,包括MMP-9, VEGF, IL-6和IL-8,这些因子能够促进肿瘤的血管生成。虽然一直以来,中性粒细胞被认为均有抑制肿瘤生长的作用,近些年研究表明中性粒细胞能够促进肿瘤的发生发展。但是,中性粒细胞从抑制肿瘤生长转的功能变为促进肿瘤生长的功能的原因和机制尚不明确。我们通过研究表明,IL-6协同G-CSF在中性粒细胞进入肿瘤微环境之前,就能改变中性粒细胞的功能。经过G-CSF/IL-6调控后的中性粒细胞,在进入肿瘤微环境之前就具有促进肿瘤血管生成的功能。G-CSFR和IL-6R单独作用能够减弱中性粒细胞促进肿瘤血管生成的能力;两者联合作用则能调控中性粒细胞,抑制肿瘤的血管生成。为了进一步证明,G-CSF/IL-6的调控能够导致中性粒细胞功能的改变,我们接下来分析了组织中和骨髓中的中性粒细胞Mmp9, Bv8和Trail的基因表达。G-CSF和IL-6能够上调骨髓中性粒细胞和组织中性粒细胞Mmp9和Bv8的表达,并下调骨髓中性粒细胞和组织中性粒细胞Trail的表达。此外,G-CSF和IL-6还能影响组织中性粒细胞功能性分子的产生和释放—增加了促进肿瘤血管生成的因子的(如:MMP-9)产生和释放,并减少了抑制肿瘤血管生成的因子(如:TRAIL)的产生和释放。G-CSF/IL-6调控中性粒细胞基因表达的关键信号途径是STAT3信号途径。STAT3信号途径对于上调中性粒细胞Mmp9和Bv8的表达,下调中性粒细胞Trail的表达起着至关重要的作用。STAT3信号途径的激活能够上调中性粒细胞Mmp9和Bv8的基因表达,并下调中性粒细胞Trail的表达。与G-CSF相比,IL-6对骨髓中性粒细胞STAT3途径的激活是较弱的诱导因子。在体外实验中,IL-6几乎不能激活STAT3信号途径。但是,作为一个共刺激分子,IL-6在体内能通过增加中性粒细胞STAT3的表达从而增强中性粒细胞STAT3的激活。体内共同转染pG-CSF和pIL-6,能刺激中性粒细胞能够诱导STAT3磷酸化水平增加,这是因为IL-6能降低骨髓中F4/80+巨噬细胞的IFN-β的表达从而增加了STAT3总蛋白的表达水平,进一步增强了中性粒细胞的STAT3磷酸化水平。因此,体内转染IFN-β能部分拮抗IL-6/G-CSF对中性粒细胞的调控作用,不仅能降低中性粒细胞Mmp9, Bv8的基因表达,上调中性粒细胞Trail的基因表达;而且使中性粒细胞促进肿瘤血管生成的功能降低。由于中性粒细胞信号途径激活的改变,中性粒细胞在进入肿瘤组织中受到复杂因素的刺激后,Trail的基因表达降低,TRAIL的释放减少;Mmp9, Bv8的基因表达上调,因此中性粒细胞促进肿瘤的生长和血管生成。这些数据主要阐明了中性粒细胞促进肿瘤血管生成的相关分子机制。
缩略词表第5-7页
主要仪器和器材第7-9页
中文摘要第9-11页
Abstract第11-12页
前言第13-18页
    参考文献第14-18页
第一部分 G-CSF/IL-6改变中性粒细胞对肿瘤血管的生成作用第18-33页
    摘要第19-20页
    Abstract第20-21页
    1.材料与方法第21-26页
    2.结果第26-29页
    3.讨论第29-31页
    参考文献第31-33页
第二部分 G-CSF/IL-6改变中性粒细胞功能分子的释放第33-49页
    摘要第34页
    Abstract第34-36页
    1.材料与方法第36-43页
    2.结果第43-45页
    3.讨论第45-47页
    参考文献第47-49页
第三部分 G-CSF/IL-6对中性粒细胞血管生成相关基因表达的影响第49-62页
    摘要第50-51页
    Abstract第51-52页
    1.材料与方法第52-54页
    2.结果第54-57页
    3.讨论第57-60页
    参考文献第60-62页
第四部分 STAT3是G-CSF/IL-6对中性粒细胞基因表达调控的关键信号第62-74页
    摘要第63-64页
    Abstract第64-65页
    1.材料与方法第65-67页
    2.结果第67-70页
    3.讨论第70-72页
    参考文献第72-74页
第五部分 IL-6增强STAT3对中性粒胞的激活作用第74-87页
    摘要第75-76页
    Abstract第76-77页
    1.材料与方法第77-80页
    2.结果第80-83页
    3.讨论第83-85页
    参考文献第85-87页
第六部分IL-6通过下调IFN- P增强骨髓F4/80+细胞STAT3的表达水平第87-101页
    摘要第88-89页
    Abstract第89-90页
    1.材料与方法第90-94页
    2.结果第94-97页
    3.讨论第97-100页
    参考文献第100-101页
综述第101-122页
    参考文献第114-122页
致谢第122页
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