新烟碱类似物的合成及生物活性研究

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上世纪90年代,吡虫啉的出现大大促进了新烟碱类杀虫剂的发展,成为了杀虫剂发展史上的一个里程碑,该类化合物作用于昆虫烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR),对刺吸式口器害虫高效,选择性强。由于二十余年的大量使用,蜂毒和抗性问题突显,防效降低,造成了巨大经济损失。本文以新烟碱类化合物为研究切入点,设计合成了四类结构全新的新烟碱类似物,期望能获得较好的生物活性效果。1.硝基烯胺与丙酮醛反应—构建硝基顺式构型的五元含氮稠环新烟碱类似物。通过反应条件优化,以高选择性、高收率地合成了吡咯及二氢吡咯稠环结构的闭环和开环类新烟碱化合物,共六类21个目标化合物。闭环目标结构均表现出了较好的生物活性,对苜蓿蚜、粘虫、水稻褐飞虱等防效显著,如化合物A1-c的杀虫活性结果高于吡虫啉和烯啶虫胺。2.硝基烯胺与重氮盐反应—构建具有更大药效团共轭体系的结构分子,促进与受体大分子之间的π-π堆积作用。设计合成得到了33个未见文献报道的新化合物,苯环含吸电子的目标结构均无明显的杀虫活性,而苯环2,6-位供电子取代目标化合物对苜蓿蚜和稻飞虱的杀虫活性显著。从高活性化合物B1-q的晶体结构中发现,硝基亚甲基与咪唑啉平面夹角呈-104.5(2)°,这与经典的共面理论不符。分子对接结果发现,在硝基的氢键协同作用下,目标化合物与受体氨基酸残基之间π-π堆积作用显著。3.硝基烯胺与查尔酮反应—构建硝基反式构型的1,4-二氢吡啶稠环新烟碱类似物。运用该反应策略经[3+3]环合、消除后合成了7个未见文献报道的目标结构。该类化合物对苜蓿蚜未表现出明显的杀虫活性。引入1,4-二氢吡啶稠环结构后,目标分子刚性增强,与受体的结合可能受到影响。4.芳香醛、丙二腈和氟氯烟酸酯一锅法反应—构建含1,4-二氢吡喃结构的新烟碱类似物。经反应条件优化后,以10 mol%的哌啶为催化剂,合成了13个目标化合物,产物产率高,反应时间快。500 mg L-1下,化合物对苜宿蚜和粘虫并未表现出明显的杀虫活性效果。
摘要第5-6页
Abstract第6-7页
第1章 文献综述第11-29页
    1.1 引言第11-12页
    1.2 新烟碱类杀虫剂概述第12-23页
        1.2.1 新烟碱类杀虫剂的发展历史第12-13页
        1.2.2 新烟碱类杀虫剂的结构特征第13-14页
        1.2.3 新烟碱类化合物的物理化学性质第14-15页
        1.2.4 新烟碱类化合物的作用模式第15-17页
        1.2.5 烟碱型乙酰胆碱受体的结构和功能第17-19页
        1.2.6 烟碱乙酰胆碱结合蛋白(nAChBP)及其与配体复合物单晶结构的研究第19-21页
        1.2.7 基于AChBPs复合物单晶的结构设计研究第21-22页
        1.2.8 新烟碱类化合物的选择性第22-23页
    1.3 最新研究进展第23-27页
        1.3.1 硝基亚甲基类化合物第23-25页
        1.3.2 胍类化合物第25-26页
        1.3.3 脒类化合物第26-27页
        1.3.4 其他类化合物第27页
    1.4 结束语和展望第27-28页
    1.5 本文指导思想和主要目标第28-29页
第2章 吡咯及二氢毗咯稠环新烟碱类似物的设计、合成及生物活性研究第29-69页
    2.1 目标化合物的分子设计第29-30页
        2.1.1 β-硝基烯胺结构的生物学特性第29页
        2.1.2 目标化合物的设计依据第29-30页
        2.1.3 目标化合物的合成路线设计第30页
    2.2 化合物的合成与表征第30-43页
        2.2.1 实验主要仪器与试剂第30-31页
        2.2.2 重要中间体的合成第31页
        2.2.3 目标化合物的合成第31-43页
    2.3 生物活性测试第43页
        2.3.1 蚜虫活性测试第43页
        2.3.2 水稻稻飞虱活性测试第43页
        2.3.3 粘虫活性测试第43页
    2.4 结果与讨论第43-68页
        2.4.1 化学合成讨论第43-49页
        2.4.2 目标化合物A1-b的单晶数据第49-51页
        2.4.3 典型目标化合物的谱图解析第51-66页
        2.4.4 目标化合物的生物活性分析第66-68页
    2.5 本章小结第68-69页
第3章 偶氮新烟碱类似物的设计、合成及生物活性研究第69-98页
    3.1 目标化合物的分子设计第69-71页
        3.1.1 目标化合物的设计依据第69-70页
        3.1.2 目标化合物拟合成路线第70-71页
    3.2 化合物的合成与表征第71-87页
        3.2.1 实验主要仪器与试剂第71页
        3.2.2 目标化合物的合成第71-87页
    3.3 结果与讨论第87-96页
        3.3.1 化学合成讨论第87-89页
        3.3.2 目标化合物B1-q与B1-h的单晶数据第89-90页
        3.3.3 典型目标化合物的谱图解析第90-93页
        3.3.4 目标化合物的生物活性分析第93-96页
        3.3.5 B1-h、B1-q与生物大分子的对接研究第96页
    3.4 本章小结第96-98页
第4章 1,4-二氢吡啶固定硝基反式构型的新烟碱类似物的设计、合成及生物活性研究第98-111页
    4.1 目标化合物的分子设计第98-99页
        4.1.1 目标化合物的设计依据第98-99页
        4.1.2 目标化合物拟合成路线第99页
    4.2 化合物的合成与表征第99-106页
        4.2.1 实验主要仪器与试剂第99页
        4.2.2 重要中间体化合物的合成第99-102页
        4.2.3 目标化合物的合成第102-106页
    4.3 结果与讨论第106-109页
        4.3.1 化学合成讨论第106-107页
        4.3.2 典型目标化合物的谱图解析第107-108页
        4.3.3 目标化合物的生物活性分析第108-109页
        4.3.4 目标化合物的分子对接研究第109页
    4.4 本章小结第109-111页
第5章 取代1,4-二氢毗喃新烟碱类似物的设计、合成及其生物活性研究第111-124页
    5.1 目标化合物的分子设计第111-112页
    5.2 化合物的合成与表征第112-118页
        5.2.1 实验主要仪器与试剂第112页
        5.2.2 目标化合物的合成第112-118页
    5.3 结果与讨论第118-123页
        5.3.1 化学合成讨论第118-121页
        5.3.2 典型目标化合物的谱图解析第121-122页
        5.3.3 目标化合物的生物活性分析第122-123页
    5.4 本章小结第123-124页
第6章 结论第124-126页
参考文献第126-139页
致谢第139-140页
附录:攻读博士学位期间(待)发表的论文第140页
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