ACEI、AT1RA对心梗大鼠LVRM的部分干预机制——CT-1、GP130、AN、Hsp56的调控

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目的 左室重构(LVRM)是影响心脏病预后的重要因素,如何有效预防和逆转LVRM一直是临床关注的重点和难点。近年研究表明,肾素-血管紧张素系统(RAS)尤其是局部RAS在LVRM中起重要作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体I型拮抗剂(AT1RA)通过对RAS的不同位点干预,在改善LVRM中显示了良好的前景,但确切机制远未阐明。两药作用机制不同,各有利弊,近年有联用趋势,但有关联用对MI后LVRM的干预,研究甚少,且各家报道不一。晚近,细胞因子在LVRM中的作用引起广泛关注。心肌营养素-1(Cardiotrophin-1,CT-1)是新发现的也是迄今IL-6家族中最强的体外诱导心肌细胞肥大的因子。CT-1激活后与其受体糖蛋白130(glucoprotein 130,gp130)/白血病抑制因子受体(LIFR)复合物结合,启动多条信号转导通路引发LVRM。已证实,在自发性高血压大鼠(SHR)和实验性心衰犬中,CT-1信号通路的激活参与了LVRM。体外研究显示,CT-1尚可上调血管紧张素肽原(Angiotensinogen,AN)、热休克蛋白56(Heat shock protein 56, Hsp56)等促发心肌肥厚相关基<WP=9>因。最新研究显示,CT-1与血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在体外对心肌细胞肥大有协同作用,显示G 蛋白耦连受体和细胞因子间有着十分重要的交互作用,为防治LVRM开辟了新的思路。然而有关CT-1在心肌梗死(MI)后LVRM中的作用研究甚少。RAS抑制剂改善LVRM是否还与抑制AngⅡ而引起的CT-1及其相关基因表达下调有关。因此,本研究旨在对比研究ACEI、AT1RA及两者合用对MI后LVRM、CT-1信号通路及相关基因的干预,为深入探讨LVRM的分子机制以指导临床提供理论依据。方法 结扎雄性Wistar大鼠左冠状动脉前降支建立AMI模型,术后24h 存活鼠随机分为:MI组及药物干预组,MI组又依照术后1、3、7、14、28d 5个时间点分为5组;药物干预组又分为依那普利(enalapril,10mg·kg-1·d-1)(E)组、氯沙坦(losartan,20mg·kg-1·d-1)(L)组、依那普利与氯沙坦合用(5mg·kg-1·d-1和10mg·kg-1·d-1)(E/L)组。另设假手术(S)组,S组取术后1周一个时相点作整体对照。各治疗组均于术后第二日起灌胃给药,连续4周,S组喂以等量生理盐水。进行以下研究:(1)插管行血流动力学测定;(2)病理分析LVRM变化;(3)采用氯胺T法测定左室梗死区(IZ)、非梗死区(NIZ)羟脯氨酸含量(HC);(4)放免法测定血浆和心肌AngII、ALD水平;(5)采用RT-PCR方法检测IZ、NIZ CT-1、gp130、AN、Hsp56 mRNA的表达;(6)应用免疫组化和Western-blot检测gp130蛋白水平的表达。结果 <WP=10>(1)与S组相比,MI 1周后,心脏重量指数(HWI)、左室重量指数(LVWI)即明显进行性升高(P<0.05),2周后,心室重量及右室重量指数(RVWI)开始明显增加(P<0.05)。与MI-28d组相比,三个干预组的心室重量及指数均明显下降 (P<0.05~0.001),其中,E/L组降低HWI、LVWI更为为显著(P<0.01~0.001),已达对照组水平。(2)MI后3天起IZ、NIZ HC进行性升高(P<0.01~0.001);与MI-28d组相比,三种干预使IZ、NIZ HC均明显下降(P<0.01~0.001),其中,HC在E组降低最显著。(3)MI后血浆和心肌AngII、血浆ALD水平均明显增加,28天时仍高于正常。与MI-28d组比,在E及E/L组,血浆AngII、ALD和心肌AngII水平均明显下降(P<0.05~0.01)。而L组血浆AngII、ALD、IZ AngII水平明显上升(P<0.05~0.001),NIZ AngII有所下降(P<0.05)。(4)相关分析表明,LVWI、HC与局部 AngⅡ呈明显正相关(r1= 0.861,r2=0.774),与循环AngⅡ、ALD无显著相关性。(5)MI后SBP、DBP、MBP较S组明显降低(P<0.05~0.01),与MI-28d组相比,各药物治疗组血压均有所回升(P<0.05),但组间差异无显著性。(6)MI后左心室收缩和舒张功能均受损,LVSP、±dp/dtmax显著降低(P<0.05~0.01),而LVEDP明显升高(P<0.01~0.001),1天时最高。三种干预均明显改善心功能。E/L组改善LVEDP最显著(P<0.01),余两组间差异无显著性。<WP=11>(7)MI后1天起,IZ CT-1 mRNA 表达即进行性增加(P<0.05~0.01),14天达峰值,约为S组的6.1倍,以后有所下降,但28天时仍处于较高水平(P<0.01)。MI后NIZ CT-1 mRNA表达亦明显增加 (P<0.05~0.01),变化规律与IZ区一致,但弱于同一时间点IZ区表达。与MI-28d组相比,Losartan明显下调CT-1 mRNA表达 (P<0.05),而E及E/L组CT-1mRNA表达无明显改变。(8)相关分析表明,CT-1 mRNA 表达与局部AngⅡ明显正相关(r=0.763),与LVWI、HC也相关(r1= 0.536,r2=0.512),与循环AngⅡ、ALD无明显相关性。(9)MI后1天,IZ gp130 mRNA 及蛋白表达即进行性明显增加(P<0.001),7天达峰值,约为S组的6.7倍,以后有所下降,28天时仍处于较高水平(P<0.001)。NIZ gp130表达在MI后亦明显增加 (P<0.01~0.001),且变化规律与IZ区基本一致,但较同一时间点IZ区表达弱。三组干预均明显下调gp130 mRNA及蛋白表达 (P<0.05~0.01),其中,L组下降最明显,余两组间差异无显著性。(10)相关分析表明,gp130表达与CT-1 mRNA 、局部AngⅡ呈明显正相关(r=0.787~0.621);与LVWI也相关(r=0.496~0.554
符号说明第6-8页
中文摘要第8-14页
英文摘要第14页
前言第20-22页
第一部分 大鼠心肌梗死后LVRM及RAS抑制剂的干预作用第22-39页
    材料与方法第22-26页
    结果第26-31页
    讨论第31-34页
    参考文献第34-39页
第二部分 大鼠心肌梗死后LVRM中血流动力学的改变及药物干预的影响第39-50页
    材料与方法第39-40页
    结果第40-44页
    讨论第44-46页
    参考文献第46-50页
第三部分 CT-1介导心肌梗死后LVRM的机制及药物干预的影响第50-93页
    第一分题 CT-1在MI后LVRM中的表达及意义第50-62页
        材料与方法第50-54页
        结果第54-57页
        讨论第57-59页
        参考文献第59-62页
    第二分题 gp130在MI后LVRM中的表达及意义第62-78页
        材料与方法第62-68页
        结果第68-74页
        讨论第74-75页
        参考文献第75-78页
    第三分题 AN在MI后CT-1介导的LVRM中的表达及意义第78-86页
        材料与方法第78-80页
        结果第80-82页
        讨论第82-84页
        参考文献第84-86页
    第四分题 Hsp56在MI后LVRM中的表达及意义第86-93页
        材料与方法第86-87页
        结果第87-89页
        讨论第89-90页
        参考文献第90-93页
照片第93-101页
文献综述(一)第101-110页
文献综述(二)第110-117页
致谢第117-118页
攻读学位期间发表的学术论文第118页
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论文编号ABS1464459,这篇论文共118页
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