目的:观察TACI受体融合蛋白（TACI-Ig）皮下注射对MRL/lpr小鼠一般体征、损伤指数和体重的影响;观察用药后肾组织、肾功能和血清中细胞因子的改变情况。研究TACI-Ig对MRL/lpr小鼠的治疗作用以及TACI-Ig对狼疮性肾炎（lupus nephritis,LN）肾组织JAK1-STAT1信号通路活化的影响。方法:将MRL/lpr红斑狼疮转基因小鼠随机分成6组,即模型组、TACI-Ig三个剂量治疗组(3.75, 7.5, 15 mg·kg-1)组、强的松阳性对照组和IgG-Fc阴性对照组,另选用BALB/c小鼠作为正常对照组。除强的松组每日灌胃给药外,其余各组隔日皮下注射给药,共计8周,模型组和正常组给予生理盐水。观察TACI-Ig对MRL/lpr小鼠一般体征、损伤指数和体重的影响,目测半定量尿蛋白试纸法检测动物的尿蛋白变化,HE染色法观察肾组织病理学改变情况,全自动生化分析仪检测血清中肌酐和尿素氮的水平,ELISA法检测血清中BLyS、IL-10和IFN-γ的水平,免疫组织化学法检测肾脏磷酸化的JAK1和STAT1的表达分布情况。结果:1. TACI-Ig对MRL/lpr小鼠一般体征及损伤指数的影响TACI-Ig(7.5,15 mg·kg-1)隔日皮下注射给药8周后,MRL/lpr小鼠被毛光泽度下降、疏松和掉毛的现象得到改善,尿蛋白水平和损伤指数明显降低。2. TACI-Ig对MRL/lpr小鼠体重的影响称量每周动物的结果显示,MRL/lpr小鼠体重在给药34周后较正常小鼠（BALB/c）增重慢,各给药组动物的平均体重与模型组动物比较无明显统计学差异。3. TACI-Ig对MRL/lpr小鼠肾脏组织病理学的影响肾脏病理组织学检查镜下可见正常小鼠肾小球轮廓清晰,系膜细胞无增生。模型小鼠具有明显的间质性肾炎特征,肾小球系膜细胞增生,系膜基质增多,肾小球纤维化,局部中性粒细胞浸润,新月小体形成。TACI-Ig(3.75mg·kg-1)不能有效减轻肾小球系膜细胞增生,TACI-Ig(7.5,15 mg·kg-1)可有效减轻肾小球系膜细胞增生,改善炎症状态,明显减轻肾小球纤维化。Pre(5mg·kg-1)对小鼠也有类似的改善作用,而IgG-Fc给药对动物的肾脏病理改变无明显作用。4. TACI-Ig对MRL/lpr小鼠肾功能的影响MRL/lpr小鼠的Cre和BUN水平比对照组BALB/c小鼠显著升高,TACI-Ig(7.5,15 mg·kg-1)皮下给药能显著降低MRL/lpr小鼠的Cre和Bun水平, Pre也可显著降低MRL/lpr小鼠的Cre和Bun水平,IgG-Fc给药后MRL/lpr小鼠的Cre和Bun水平与模型小鼠的水平差异无显著性。5. TACI-Ig对MRL/lpr小鼠血清BLyS、IL-10和IFN-γ的影响MRL/lpr小鼠血清的BLyS水平显著升高,TACI-Ig(3.75,7.5,15 mg·kg-1)皮下注射可显著下调其水平,TACI-Ig(7.5,15 mg·kg-1)可明显降低IFN-γ水平;TACI-Ig给药后也可显著降低MRL/lpr的IL-10水平;Pre也可显著降低BLyS的水平,但对IL-10和IFN-γ的作用无明显影响。IgG-Fc给药组动物的BLyS、IL-10和IFN-γ水平与MRL/lpr模型组比较差异无显著性。6. TACI-Ig对MRL/lpr小鼠肾组织p-JAK1、p-STAT1蛋白的影响肾组织免疫组化检测结果显示:正常BALB/c小鼠肾小球和肾间质p-JAK1、p-STAT1蛋白表达呈弱阳性或阴性。MRL/lpr模型组小鼠的肾脏p-JAK1、p-STAT1蛋白的表达明显,主要在肾小球、肾间质呈强阳性表达。TACI-Ig( 3.75, 7.5 mg·kg-1)给药对小鼠肾脏p-JAK1、p-STAT1蛋白的表达较模型组动物均有不同程度地下降;TACI-Ig 15 mg·kg-1剂量组小鼠肾脏p-JAK1、p-STAT1蛋白的表达下降最明显,肾小球和肾间质表达呈弱阳性或阴性;Pre组小鼠肾小球和肾间质表达呈弱阳性或阴性;而IgG-Fc组小鼠肾小球和肾间质表达呈强阳性。结论:1. TACI-Ig(7.5,15 mg·kg-1)可显著降低模型小鼠的尿蛋白水平和损伤指数。2. TACI-Ig对MRL/lpr小鼠的体重无明显影响。3. TACI-Ig(7.5,15 mg·kg-1)可有效改善肾小球系膜细胞增生和肾小球纤维化,显著减轻炎性细胞浸润。4. TACI-Ig(7.5,15 mg·kg-1)可显著降低小鼠血清中的肌酐和尿素氮水平。5. TACI-Ig(7.5,15 mg·kg-1)可明显降低血清中BLyS、IL-10、IFN-γ等细胞因子水平。6. TACI-Ig可使肾组织中表达升高的p-JAK1、p-STAT1蛋白降低。
