研究背景胰岛素瘤是最常见的胰腺内分泌肿瘤,肿瘤大量分泌胰岛素（原）造成病人低血糖,多数患者为防止低血糖发作经常加餐导致超重或肥胖。研究表明,肽类激素ghrelin和leptin与肥胖及胰岛素的分泌相关。但是,在胰岛素瘤这一特殊的高胰岛素（原）血症的背景下,ghrelin和leptin的血浆水平与胰岛素（原）水平和肥胖之间的相关性目前尚不明确。Ghrelin和其受体是否在胰岛素瘤表达尚未见文献报道。研究目的1、观察胰岛素瘤和胰腺内分泌肿瘤病人血浆胰岛素（原）水平和ghrelin、leptin激素水平的相互关系;这些激素的变化与肥胖的关系。2、肿瘤病人血浆激素水平的变化以及激素和受体在肿瘤组织的表达是否和临床病理特点相关。实验方法选取2003年9月～2008年7月于我院确诊的40例胰岛素瘤以及11例非胰岛素瘤的PETs患者的术前血标本,以2006年6月～2008年8月收集的30例正常志愿者（与胰岛素瘤患者匹配年龄、性别和体重）的血标本作为对照,采用ELISA法检测血浆ghrelin,leptin、真胰岛素以及胰岛素原水平,并分析激素之间的相关性。在测定了血浆ghrelin水平的胰岛素瘤和PETs患者中,分别收集22个和8个肿瘤标本,同时选取5例正常胰腺组织及19例配对瘤旁胰腺组织作为对照,采用免疫组织化学染色的方法检测肿瘤和对照组织中ghrelin及其功能性受体GHS-R 1A的表达,并与血浆ghrelin水平进行相关性分析。统计患者的临床病理资料,包括以下项目:一般资料包括年龄,性别,BMI,患者是否为散发性胰岛素瘤;肿瘤特点包括原发肿瘤部位,肿瘤大小,良恶性,肿瘤数量。将患者的血浆激素水平以及ghrelin、GHS-R 1A在肿瘤组织中的表达与患者的临床病理资料进行统计分析。偏态分布的样本采用Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis H检验、Spearman秩相关分析、Fisher’s精确概率检验以及两因素析因方差分析进行统计学检验,P＜0.05为差异有显著性。实验结果40例胰岛素瘤患者中,男17例,女23例,年龄18～74岁,中位数45岁,BMI 19.3～39.6 kg/m2,平均28.3±0.8 kg/m2（中位数27.9 kg/m2）。胰岛素瘤患者术前血浆活性ghrelin水平低于正常志愿者（0.017±0.001 ng/ml vs.0.021±0.002 ng/ml,P=0.044）,leptin、真胰岛素和胰岛素原水平显著高于正常志愿者(leptin:0.47±0.04 ng/ml vs.0.38±0.04 ng/ml,P=0.003;真胰岛素:29.2±9.8mU/L vs.4.0±0.7 mU/L,P=1.29×10-6;胰岛素原:24.7±4.9 pmol/L vs.2.1±0.3pmol/L,P=3.00×10-9)。肿瘤因素可独立影响血浆ghrelin水平（P=0.019）,并与体重因素协同影响血浆ghrelin水平（P=0.017）。肿瘤原发于胰腺头颈部的胰岛素瘤患者的血浆ghrelin水平显著高于肿瘤位于胰腺体尾部者（P=0.039）,血浆ghrelin水平与BMI和其他临床病理资料均不相关。胰岛素瘤患者leptin水平与真胰岛素水平和BMI正相关（P值均为0.028）,并在男性患者中显著低于女性患者（P=0.0001）,体重因素是血浆leptin水平的独立影响因素。胰岛素瘤患者的真胰岛素水平与BMI正相关（P=0.002）。11例非胰岛素瘤的PETs患者中,男4例,女7例,年龄33～66岁,中位数45岁,BMI 15.8～25.9 kg/m2,平均21.2±1.1 kg/m2（中位数20.7 kg/m2）。PETs患者血浆活性ghrelin、leptin、真胰岛素和胰岛素原水平分别为:0.016±0.005 ng/ml、0.34±0.03 ng/ml、5.5±1.4 mU/L和8.8±6.5 pmol/L,其中ghrelin水平显著低于正常志愿者（P=0.047）,leptin、真胰岛素和胰岛素原水平显著低于胰岛素瘤患者（P值分别为0.049,0.007和0.001）。PETs患者的血浆活性ghrelin与leptin正相关（P=0.015）,其他激素之间以及激素和肿瘤的临床病理资料间均不相关。Ghrelin和GHS-R 1A在胰岛素瘤组织中的表达率分别为82%和64%,阳性表达ghrelin的肿瘤组织中GHS-R 1A的阳性表达率显著高于不表达ghrelin者（78%vs.0%,P=0.010）。Ghrelin在肿瘤组织中阳性表达与否与患者的血浆活性ghrelin水平无关。GHS-R 1A阳性表达的胰岛素瘤患者平均年龄49.7±4.1岁（中位数50岁）,显著大于受体阴性表达者（37.1±3.0岁,中位数37.5岁,P=0.035）。Ghrelin和GHS-R 1A的表达与肿瘤的其他临床病理资料均不相关。Ghrelin和GHS-R 1A在非胰岛素瘤的PETs组织中的表达率分别为75%和88%,与其在胰岛素瘤中的表达无差别。二者的表达与PETs患者的血浆ghrelin水平及肿瘤的临床病理资料均不相关。实验结论胰岛素瘤患者和正常对照相比,激素水平有显著的不同,提示了胰岛素瘤患者中与肥胖相关的激素分泌紊乱。Ghrelin及其功能性受体GHS-R 1A同时在胰岛素瘤和PETs组织中较高表达,提示ghrelin可能通过自分泌或旁分泌的形式作用于这些肿瘤。
