血管紧张素Ⅱ受体1抑制剂对糖尿病肾病肾小球内12-脂氧化酶活性及P-cadherin表达的影响

目的：探讨2型糖尿病肾病时ARB对肾小球内12-LO活性及P-cadherin表达的影响。方法：（1）采用皮下包埋的微型渗透泵给雄性SD大鼠持续恒速注入12-LO代谢产物12(S)-HETE1周。雄性SD大鼠分为普通饮食对照组、高脂饮食结合小剂量链脲佐菌素（STZ）诱导2型糖尿病组、高脂饮食结合小剂量STZ诱导2型糖尿病+ARB处理组，连续给药6周。实验结束后收集尿、血液、提取肾脏，用系列过筛方法分离肾小球。采用ELISA和Western blot方法分别检测相关指标。（2）随机选取肾内科及内分泌科住院及门诊的24小时尿微量白蛋白为30-300mg的2型糖尿病患者。所有患者均接受为期24周的缬沙坦80mg/d治疗。记录患者治疗前后血糖、血肌酐、尿素氮、24小时尿蛋白结果，并利用免疫组化方法观察患者治疗前后尿沉渣中是否存在P-cadherin染色阳性的足细胞。结果:（1）12(S)-HETE刺激使大鼠肾小球内P-cadherin蛋白表达较对照组明显降低（P<0.01）。与对照组比较，DN组大鼠血糖（P<0.01）、肾重/体重（P<0.01）和24小时尿白蛋白明显增高（P<0.01），但ARB治疗后尿白蛋白（P<0.05）、肾重/体重（P<0.05）明显低于DN组。与对照组比较,DN组大鼠肾小球内12（S）-HETE含量明显增高（P<0.01），P-cadherin蛋白表达明显降低（P<0.01），但ARB治疗后肾小球内12（S）-HETE含量明显低于DN组(P<0.05)，P-cadherin蛋白表达明显高于DN组（P<0.05）。（2）患者ARB治疗前后肾功能无明显差异，治疗后血糖较治疗前均有下降趋势，但无统计学意义。用ARB治疗后的24小时尿蛋白水平均较治疗前明显下降（P<0.05）。ARB治疗前患者尿液中存在P-cadherin染色阳性的足细胞，但ARB治疗后未发现此现象。结论：AngⅡ通过激活12-LO诱导肾小球内P-cadherin的表达下调。ARB通过抑制12-LO活性而上调DN肾小球内P-cadherin表达，从而延缓DN的进展。ARB治疗不仅延缓2型糖尿病肾病微量白蛋白尿的排泄，而且保护肾小球足细胞的脱落和P-cadherin蛋白的丢失，从而延缓DN的进展。