本论文主要进行了两部分内容的论述：(1)喹唑啉类VEGFR2激酶抑制剂的设计、合成和构效关系研究；(2)双氧环Schiff碱衍生物作为FabH抑制剂的设计,合成和构效关系研究。对肿瘤而言,新生血管的生成是其发生、发展和转移的基础。而血管内皮生长因子(VEGF)是众多血管调控因子中最强正调控因子之一,而VEGFR2为其介导的信号转导通路中至关重要的关键信号分子,抑制其VEGFR2活性,可以有效抑制肿瘤的增殖、扩散以及转移等,因此开发新型小分子VEGRF2抑制剂已经成为药物化学领域的研究热点。本课题以VEGFR2为靶点,设计、合成了以4-羟基喹唑啉为母核骨架的小分子化合物作为VEGFR2抑制剂,同时通过利用片段药物设计以及计算机虚拟对接筛选等手段,设计并合成了两个系列共47个化合物,所有这些化合物结构均经过1H-NMR、MS-ESI与元素分析手段鉴定,部分化合物也进行了’3C-NMR鉴定。对第一系列化合物进行体外细胞抗增殖活性测试,该系列大多数化合物具有显著的抗细胞增殖活性,含有哌嗪片段的化合物(3a-3p)其活性尤为突出,同时苯基哌嗪片段化合物(3a～3m)活性优于烷基哌嗪化合物(3n～3p)。对三种细胞株测试中,对MCF-7的抑制作用最好。同时进行了与其他三种与癌症相关的EGFR、bFGF和PDGFR激酶抑制活性测试,结果显示该类化合物不仅有着显著的VEGFR2抑制活性,还具有很好的选择性。在所有22个化合物中,化合物3h (IC50= 0.25μM for MCF-7, IC50=2.89nM for VEGFR2)展现出最强的细胞抗增殖活性,同时该化合物具有较低的细胞毒性,其CC50为299.73μM。以上都表明了化合物3h可能是一个潜在的抗癌抑制剂。第二系列化合物进行体外细胞抗增殖活性测试结果显示,除了少数例外,该类衍生物具有显著的抗肿瘤活性,化合物6t显示最好的生物活性(IC5o=0.22μg/ml forHela,IC50=0.15μg/ml for A549和IC50=0.34μg/ml for MCF-7)。其双取代化合物(6r-6y)活性优于单取代化合物(6a-6q),同时给电子基团可以显著的提高该类化合物活性。另发现,取代基团的位置对活性也有着影响,4位或是3位的给电子取代基化合物优于其邻位取代化合物。该系列化合物的激酶抑制测试结果显示,其不仅具有显著的激酶抑制活性,同时也具有良好的选择性。并且还同过线性关系验证了,该系列化合物可以抑制VEGFR2的作用和抗增殖作用部分是通过VEGFR2蛋白和分子抑制剂相互作用产生。FabH小分子抑制剂一直是新型抗菌药物研究的热点,并且对其构效关系的深入研究也已进行了很多年。本课题在此基础之上,以YKAs3003结构为基础,设计了两个系列Schiff碱类FabH抑制剂共51个化合物,并且通过已报导的化合物建立了FabH蛋白药效团模型,并以此来确定了需要合成的Schiff碱化合物的类别。对第一个系列合成的Schiff碱类化合物生活活性测试,结果显示,该系列化合物除了少数(9q,9f,9g)以外,大多数化合物具有很好的抗革兰氏阴性菌活性。其中,化合物9e具有最好的抑制活性(MIC=1.56～3.13 μM),其对大肠杆菌FabH抑制活性最高,其IC50为2.1μM,其抗菌活性略优于阳性对照药卡那霉素。此外,我们还通过分子对接模拟化合物9e与大肠杆菌FabH(PDB:1HNJ)活性位点结合,以确定9e可能的结合构象。根据以上实验数据结果,化合物9e可作为潜在大肠杆菌FabH抑制剂的抗生素。完成了对第二系列36个FabH小分子抑制剂的设计与合成,活性测试正在进行中。
