药物与受体结合与解离动力学性质是影响药效的重要因素。然而截止目前,对药物与受体结合与解离动力学性质的定量预测研究尚不多见。论文以HIV-1蛋白酶抑制剂（Protease Inhibitors,PIs）为研究对象,采用定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR）、分子对接（Molecular Docking）、分子动力学模拟（Molecular Dynamics,MD）等计算模拟方法,对小分子抑制剂与HIV-1蛋白酶结合的热力学和动力学性质进行了定量预测与解离机理研究。论文研究结果可为HIV-1 PIs药物研发以及解离机理研究提供重要的理论参考依据。主要研究内容和结果:（1）HIV-1蛋白酶抑制剂结合/解离速率常数的定量预测研究:采用3-D分子场Volsurf描述子以及物化性质类描述子对37个HIV-1 PIs进行结构表征,在此基础上运用偏最小二乘（Partial Least Squares,PLS）和支持向量机（Support Vector Machine,SVM）分别对解离速率常数(-log(koff))、结合速率常数(log(kon))以及解离平衡常数（-log（KD））进行了QSAR研究。研究结果显示:Volsurf方法可较好表征与小分子结合与解离相关的结构特征,所建立的构效关系模型既可准确预测解离平衡常数,亦可准确预测解离速率常数和结合速率常数,且三个模型具有较好的可解释性和一致性。模型分析结果表明:9个Volsurf描述子:BV31-OH2、BV12-OH2、Cw5-OH2、ID6-DRY、D23-DRY、HB1-O、W6、CP和D23-OH2是决定37个HIV-1PIs与蛋白酶结合/解离动力学性质的主要因素。（2）HIV-1 PIs分子对接研究。基于已有HIV-1蛋白酶晶体结构（1AJX）,采用Surflex方法结合5种打分函数,对37个HIV-1 PIs进行了分子对接研究。研究结果显示:5种打分函数的对接得分与解离平衡常数无显著相关性,且均不能准确预测抑制剂与HIV-1蛋白酶的结合自由能大小。推测可能的原因有如下两点:1)分子对接无法考虑HIV-1蛋白酶Flap部分的构象变化;2)打分函数不能准确预测抑制剂与受体的疏水性相互作用。（3）HIV-1 PIs分子动力学模拟。以分子对接得分最高的构象为初始构象,对37个HIV-1蛋白酶复合物进行了MD模拟研究。研究结果显示:经10 ns的MD模拟,37个复合物体系在结构和能量上均达到了平衡状态。对7个临床药物复合物体系的最低能量构象分析结果显示:药物小分子与Asp25、Asp29和Asp30残基的氢键作用,以及与Leu23、Ala28、Val32、Ile47、Ile50、Phe53、Pro81、Val82、Ile84、Leu23’、Ala28’、Ile47’、Ile50’、Pro81’、Val82’和Ile84’等残基的疏水相互作用是影响亲和活性的重要因素;此外,药物与Flap区Ile47、Gly48、Gly49、Ile50、Ile47’、Gly48’、Gly49’和Ile50’等残基的疏水作用对维持Flap区封闭状态具有重要意义。（4）37个HIV-1 PIs解离过程的拉伸动力学模拟（Steered molecular dynamics,SMD）研究。基于MD轨迹最后2 ns的最低能量构象,对小分子抑制剂进行SMD研究。基于SMD拉伸轨迹,分别计算配体与受体关键残基间的静电相互作用、范德华相互作用以及总相互作用,得到表征解离过程的2880个相互作用指纹图谱描述子。在此基础上,以解离速率常数为目标变量,采用向前逐步回归结合PLS回归进行定量构效关系研究。研究结果显示:仅采用5个描述子的最优PLS模型的决定系数（R2）、3-fold交互验证的决定系数（Q2）和外部预测的决定系数(R2pred)分别为0.749,0.742和0.834。经Y随机排序验证以及随机重复取样建模,结果表明模型具有较好的鲁棒性和预测能力。研究结果表明:HIV-1蛋白酶A链Asp25、Ile47和Ile50以及B链Ile47’和Ile50’是影响抑制剂解离速率的关键残基。此外,Ile47、Ile47’、Ile50、Ile50’和Thr80残基的构象变化对配体解离过程亦有重要影响。
